サマリー
細胞内カルシウム濃度の変化は、双極性障害の研究において一貫した所見であり、最近の研究ではミトコンドリア機能不全の役割が指摘されており、ミトコンドリアのカルシウム調節異常が病態生理に関与している可能性が指摘されています。ミトコンドリアはカルシウム蓄積の重要なオルガネラであるが、双極性障害における初期のカルシウムシグナル研究では、ミトコンドリアの役割には焦点が当てられていなかった。その後、神経画像や分子遺伝学的研究により、ミトコンドリアDNA（mtDNA）多型・変異によるミトコンドリアカルシウム制御の変化が双極性障害の病態生理に関与している可能性が示唆されました。最近の研究では、ある種のmtDNA多型がミトコンドリアカルシウム濃度を変化させることが示されている。前脳細胞にmtDNAの変異を持つ変異mtDNAポリメラーゼ（Polg）トランスジェニックマウスは、単離したミトコンドリアにおけるカルシウムの取り込み速度が増加する。これは、ミトコンドリア透過性遷移孔の構成要素であるシクロフィリンDのダウンレギュレーションが介在していることが判明した。また、これらのトランスジェニックマウスの海馬ニューロンでは、アゴニスト刺激によるカルシウム応答が減弱している。mtDNAの多型や変異がミトコンドリアカルシウムの制御に影響を与えるという知見は、ミトコンドリアカルシウムの制御異常が双極性障害の病態生理に関与している可能性があるという考えを支持する。本総説では、双極性障害におけるミトコンドリア・カルシウム・シグナルの役割を解明する研究の歴史と最近の知見をまとめた。
序章
双極性障害は、躁病とうつ病を繰り返すことを特徴とする主要な精神障害であり、しばしば重度の心理社会的障害を引き起こします。それは人口の約 1 ～ 1.5% に影響を与えます [1]。遺伝的要因がこの病気の発症に寄与することが知られていますが、特定の遺伝的危険因子は特定されていません。 2000 人の双極性障害患者を対象とした最近の全ゲノム関連研究では、オッズ比が 2 を超える強力な遺伝的危険因子は明らかにされませんでした [2]。したがって、双極性障害の分子基盤はまだ不明です。
リチウムは双極性障害の第一選択薬です。躁病にもうつ病にも効果があり、躁うつ病の再発を防ぎます。したがって、それは「気分安定剤」として知られています。バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギンも気分安定薬の候補と見なされています。オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾールなどのいくつかの第 2 世代抗精神病薬にも、気分安定作用があることが報告されています。これらの気分安定剤にはさまざまな分子作用があり、どのメカニズムが双極性障害に対するこれらの薬物の臨床作用に関連しているかについてはまだ議論の余地があります[3]。しかし、リチウムとバルプロ酸の効果は、ミトコンドリア外膜上の抗アポトーシスタンパク質 Bcl-2 (B 細胞リンパ腫タンパク質 2) のアップレギュレーションによって媒介される可能性があることが提案されています [4]。
末梢血細胞におけるカルシウムシグナル伝達の変化は、双極性障害に関する多くの生物学的研究で最も確立された発見の 1 つです [5]、[6]。原形質膜全体でカルシウム イオンの大きな濃度勾配があり、細胞内カルシウムの時空間ダイナミクスは、エキソサイトーシス、シナプス可塑性、アポトーシスなどのさまざまな神経機能に関与しています。双極性障害では、躁病エピソードとうつ病エピソードの間の間隔が、病気の長期経過とともに短くなる傾向があります。これは、適応ではなく、ストレスに対する感作を引き起こす神経可塑性の障害を反映していると解釈されています。この病気の特徴的な経過のもう 1 つの解釈は、気分の安定化に関与するニューロンの進行性の喪失です。
増加する証拠は、双極性障害における変化したミトコンドリア機能の役割の可能性を示唆しています [7]、[8]、[9]、[10]、[11]。ミトコンドリアはカルシウムシグナル伝達において重要な役割を果たしているため [12]、[13]、ミトコンドリアのカルシウム調節の障害は神経機能の変化を引き起こす可能性があり、したがって双極性障害の病態生理学にも関与している可能性があります。私たちは、ミトコンドリア DNA の変異または多型がミトコンドリアのカルシウム調節不全とエネルギー代謝障害を引き起こし、神経可塑性の変化と細胞死に対する脆弱性を引き起こし、躁病とうつ病の繰り返しのエピソードにつながるという仮説を立てました (図 1) [7] .
双極性障害における細胞内カルシウムレベルの変化
ドゥボフスキー等。双極性障害患者では血小板の細胞内カルシウム濃度が上昇していることを最初に報告した [14]。この研究は、双極性障害を治療するためのカルシウム拮抗薬の使用の可能性に触発されました (その後の臨床研究ではサポートされていませんでした)。彼らは、薬物を使用していない双極性障害の躁病患者由来の血小板で、ベースラインのカルシウム濃度とアゴニスト刺激によるカルシウム応答が上昇していることを発見しました。
双極性障害における細胞内カルシウムシグナル伝達の変化のメカニズム
血小板カルシウムレベルの変化は抑うつエピソードと躁病エピソードの両方で観察されるため、この発見は、精神状態の変化に関連する状態依存的な現象ではなく、形質依存的な変化を反映していると見なされました。さらに、おそらく気分状態の影響を受けない LB 細胞でもカルシウムレベルの変化が観察されています。 LB細胞におけるPAFに対するカルシウム応答は遺伝的に決定されることが報告された[35]。
双極性障害におけるミトコンドリア機能障害
ミトコンドリアはカルシウムの主要な吸収源であるため、ミトコンドリアの機能不全によるミトコンドリアのカルシウム調節不全は、双極性障害の病態生理学に関与している可能性があります。
リンパ芽球様細胞におけるミトコンドリアカルシウム調節の解析
我々は、CCCP（カルボニルシアナイドメートル-クロロフェニル-ヒドラゾン)、ミトコンドリア内膜を横切るプロトン勾配を無効にします [33]。双極性障害患者由来の LB 細胞に CCCP を適用し、レシオメトリック蛍光カルシウム インジケーターである Fura-2-AM を使用してサイトゾル カルシウム応答を測定しました。細胞質カルシウム応答において、患者と対照との間に差はなかった
Ca に対するmtDNA多型の影響伝達軟骨サイブリッドにおけるシグナル伝達
mtDNA 多型と双極性障害との関係は議論の余地があります。 1995年、McMahonは、罹患した母親は罹患した父親よりも頻繁に見られるという観察に基づいて、mtDNAによる母方の遺伝が双極性障害の伝染に関与している可能性があることを提案した[72]。父方の親戚と。さらに、いくつかの家系では、母親だけが影響を受けた表現型を母親に伝えました。
神経細胞にmtDNA変異を蓄積するトランスジェニックマウスのシグナル伝達異常
双極性障害の「ミトコンドリア機能障害仮説」を検証するために、カルモジュリン キナーゼ II α プロモーターの制御下に変異ミトコンドリア DNA ポリメラーゼ (ポリメラーゼ ガンマ、Polg) を持つトランスジェニック マウスを開発しました。変異体 Polg は、このポリメラーゼの校正活性を取り除くように設計されました。これらのマウスは、加齢とともに大脳皮質と海馬にmtDNA変異が蓄積することが確認された[65]。
結論
現在利用可能なデータは、双極性障害の病態生理学におけるミトコンドリアのカルシウム調節の変化の役割の可能性を支持しています。ただし、データはまだ限られており、双極性障害にどのように寄与するか、および双極性障害の特定の症状がそのような一般的な生化学的変化からどのように現れるかを明らかにするには、さらなる研究が必要です.